"Vehículos particulados para principios activos, desarrollo de nuevas formas galénicas"

 

Investigador Responsable: Dr. Néstor Kerner

Descripción: La administración de fármacos sintéticos de origen biológico tales como oligonucleótidos o péptidos, se ha visto dificultada por su corta vida media (el organismo las reconoce y degrada fácilmente) y su escasa penetrabilidad intracelular, en general debido a su estructura química y a la polaridad de carga de las moléculas. La utilización de vectores particulados tales como liposomas o partículas poliméricas que permiten proteger a las moléculas de la degradación y ser captadas por las células por endocitosis aparece como un eficaz estrategia para la administración de péptidos y oligonucleótidos. El proyecto se propone el desarrollo de nuevas formulaciones vectorizadas, adecuadas especialmente a la administración tópica de oligonucleótidos sintéticos, basadas especialmente en polímeros (biodegradables o no). Se posibilitará entonces la realización de estudios clínicos con oligonucleótidos antiandrógenos originalmente desarrollados por investigaciones previas de la Fundación Pablo Cassará, para el tratamiento de enfermedades de la piel relacionadas con el metabolismo de andrógenos (acné, alopecia androgenética). Por otra parte resultados exitosos del proyecto permitirán abordar nuevas formulaciones para otros oligonucleótidos, otras rutas de administración, así como la vectorización de péptidos y de proteínas, todo lo cual permitirá la formulación de una serie de nuevos medicamentos basados en nuevos o ya establecidos principios activos.

Objetivo tecnológico: El objetivo del proyecto es el desarrollo de nuevas formulaciones vectorizadas adecuadas especialmente a la administración tópica, basadas especialmente en polímeros (biodegradables o no) para la administración de oligonucleótidos sintéticos, particularmente antiandrogénicos.

Estrategia experimental: 1. Preparación de vectores coloidales; 1.1. Nanocápsulas de núcleo acuoso obtenidas por polimerización en interfase del monómero en emulsión en fases agua aceite. En una primera etapa el estudio se concentrará sobre: 1.2. Principios para la preparación de nanopartículas y nanoesferas. Nanoesferas de polialquil-cianoacrilato recubiertas de un catión hidrófobo como el bromuro de cetil trimetil alquil amonio (CTAB). Se generan así partículas catiónicas capaces de adsorber los oligonucleótidos con un alto rendimiento. 1.3. Estrategias alternativas. Si los resultados en etapa de investigación resultan no satisfactorios con los polímeros biodegradables se podrán abordar los mismos tipos de estudios utilizando otras formulaciones como vectores particulados: 1) esponjas de polialginatos, 2) Liposomas en diversas composiciones.

Relevancia: Los oligonucleótidos sintéticos ofrecen actualmente una significativa gama de posibilidades de utilización farmacológica basada principalmente en el control de la expresión génica. Oligonucleótidos antisentido ("antisense"), ribozimas, oligonucleótidos formadores de triple hélice, aptámeros, pequeños RNA de interferencia son algunas de las principales estrategias farmacológicas elegidas para las cuales existen actualmente numerosos estudios clínicos en fases avanzadas. Vitravene® (fomivirsen) de ISIS/Novartis es un oligonucleótido antisentido existente desde 1998 en el mercado. Oligonucleótidos para tratamientos de enfermedades oncológicas (cáncer de mama, de colon, de pulmón), reumatológicas (artritis reumatoide), cardiovasculares (restenosis coronaria), infecciosas (hepatitis B y C), alérgico-respiratorias (asma), dermatológicas (psoriasis) están en diversos grados de evaluación en estudios clínicos. La necesidad de encontrar formulaciones adecuadas a resolver estos problemas ha conducido al uso de transportadores coloidales de drogas tales como polímeros sintéticos y liposomas. Por ejemplo poliesters biodegradables de ácido poli-láctico o de poli-láctico copolimerizado poli-glicólico o asociados a sustancias tales como el colágeno que permiten regular la liberación y la biodisponibilidad de antibióticos, de inmuno-supresores como la ciclosporina A, o de ciertas citoquinas como interferón alfa recombinante entre otras. Resulta de sumo interés la optimización del uso de principios activos vehiculizados en microesferas o liposomas tales como la doxorrubicina para uso oncológico o la anfotericina B para el tratamiento de patologías infecciosas como las leishmaniasis.

En trabajos recientemente realizados en la Fundación Pablo Cassará, se han podido diseñar oligonucleótidos con actividad antiandrogénica, particularmente orientados al tratamiento de afecciones dermatológicas. Se requiere de la realización de estudios preclínicos y clínicos con formulaciones galénicas especialmente adecuadas a la aplicación cutánea de los oligonucleótidos.